Terapia Epigenética para el Síndrome de Cushing

- septiembre 06, 2020

Tema: El inhibidor de histona desacetilasa SAHA es un tratamiento prometedor para la enfermedad de Cushing

Mecanismo epigenómico tratado: Desacetilación de Histonas

Cómo se lo hizo:Se cultivaron células CtT murinas AtT-20 que despues fueron inyectadas de forma subcutánea a ratones NCRNU-F sp. Después de 7 días de tratamiento, se recogieron muestras de sangre de las venas faciales para el análisis de ACTH y se recogieron los tumores y la piel para su examen histológico.

Resultados: Se observó una disminución de la ACTH secretada y una disminución de la transcripción de POMC. El análisis de microarrays reveló una asociación directa entre el receptor X del hígado alfa (LXR α ) y la expresión de POMC. Por consiguiente, SAHA redujo LXR α en células AtT-20 pero no en corticotrofos murinos normales. Se observó involución tumoral de ratones desnudos xenoinjertos con SAHA intraperitoneal de 5 días. SAHA no afectó a la ACTH sérica en ratones no tumorales. Por último, confirmamos que SAHA disminuyó la supervivencia y la liberación de ACTH de las células del tumor secretor de ACTH (AtT-20) y del tumor corticotrofo de origen humano (hCtT).

Mecanismo propuesto para la supresión de la transcripción de POMC por SAHA. Representación esquemática de los efectos de SAHA sobre LXRα que conducen a una regulación negativa de la transcripción de POMC. Al degradar selectivamente LXRα en células tumorales, se redujo la heterodimerización con RXRα en el sitio del elemento 1 de respuesta a LXR; por lo tanto, se redujo la transcripción aguas abajo.